Хирургия
0

Новые данные о противоречивой роли надпочечников в критических состояниях

by editorДекабрь 16, 2015

Eva Boonen, Stefan R Bornstein, Greet Van den Berghe

Критическое состояние представляет собой опасное для жизни расстройство, при котором для выживания требуется активация ряда защитных механизмов. В первую очередь, сложно переоценить значение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Тем не менее, является спорным предположение о роли её относительной недостаточности в критических состояниях, проявляющейся угнетением выброса кортизола в ответ на введение адренокортикотропного гормона (АКТГ) независимо от плазменной концентрации кортизола. Результаты нескольких исследований частично прояснили эту неоднозначность. Сообщается, что доступность кортизола в терминальных состояниях увеличивается не из-за активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а благодаря действию АКТГ-независимых регуляторных механизмов. Одним из таких механизмов является подавление разрушения кортизола, опосредованное снижением экспрессии и активности ферментов метаболизма кортизола в печени и почках. Посредством этого механизма, концентрация кортизола в плазме повышается, однако если механизм работает более 1 недели, высвобождение АКТГ ингибируется по механизму обратной связи. Было показано, что это негативно влияет на структуру и функцию коры надпочечников. Ослабление связи коры надпочечников и АКТГ может объяснить снижение выброса кортизола в ответ на введение АКТГ. Вряд ли подобное снижение ответного выброса при наличии повышенного плазматического (свободного) кортизола свидетельствует о патологии надпочечников, которая нуждается в лечении. Кроме того, подавление метаболизма плазменного кортизола влияет на подбор оптимальной дозы гидрокортизона в течение критического состояния. Выявление пациентов со снижением ответа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и оптимальная терапия этого расстройства явно нуждаются в более проработанных доклинических и клинических исследованиях.

ВВЕДЕНИЕ
Человеческий организм постоянно подвергается стрессу различной выраженности, возникающему под влиянием внешних и внутренних стимулов. Критическое состояние представляет собой любое угрожающее жизни расстройство, при котором необходима поддержка функции жизненно важных органов, без которой смерть будет неизбежна. Таким образом, это состояние представляет собой физический стресс такой тяжести и величины, что он становится серьезной проблемой для человеческого организма. Механизмы, призванные справляться с такой серьезной нагрузкой, опосредованы сложными эндокринными реакциями. Ключевую роль в них играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН), поскольку повышенный уровень кортизола необходим для обеспечения энергией, поддержания жидкостного гомеостаза, увеличения сердечного выброса и артериального давления, а также развития адекватного избыточному воспалению иммунного ответа. В противном случае реакция на стресс может стать молниеносной и смертельной, например, в случае пациентов с уже существующей недостаточностью надпочечников, у которых развивается аддисонический криз (острая недостаточность коры надпочечников) при проведении какой-либо операции без адекватного “прикрытия” гидрокортизоном. Абсолютная и относительная недостаточность надпочечников также встречаются во время критических заболеваний и наиболее часто возникают у пациентов с сепсисом. Тем не менее, является спорной роль в критическом состоянии подобной относительной надпочечниковой недостаточности, проявляющейся в снижении выброса кортизола в ответ на инъекцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) независимо от исходной концентрации кортизола в плазме. Несколько исследований предоставили новые данные, которые частично проясняют имеющиеся противоречия и будут обсуждаться в этой статье. Результаты этих исследований показывают: реакция ГГН-оси на критическое состояние в некоторых аспектах может отличаться от ответа на менее тяжелые стрессоры, приводя к серьезным последствиям нарушающим функцию надпочечников. Мы рассмотрим эти теории в свете уже имеющейся информации. Кроме того, мы предлагаем новые вопросы для будущих исследований и изыскания новых процедур для улучшения клинических результатов у пациентов страдающих этим опасным для жизни состоянием.

Активация ГГН-оси в ответ на острый и хронический стресс: традиционная концепция

Надпочечники — ключевой орган, справляющийся со стрессом — содержат клетки коры, продуцирующие стероиды, и хромаффинные клетки, производящие катехоламины. Стресс-индуцированная активация ГГН-оси начинается с выброса гипоталамусом кортикотропного-рилизинг-гормона (КТРГ), который попадает в переднюю долю гипофиза посредством его портальной системы и стимулирует секрецию АКТГ (табл.1). АКТГ является основным регулятором продукции надпочечниками глюкокортикоидов, стимулируя стероидогенез путем связывания с рецептором-2-меланокортина (MC2R; рис.1). Реакция различных компонентов ГГН-оси на некоторые стрессовые факторы изучалась в контексте обширных оперативных вмешательств, острых и хронических инфекций, аутоиммунных заболеваний, метаболического синдрома, а также аффективных и поведенческих расстройств. В некоторых ранее проведенных исследованиях измеряли концентрации АКТГ в плазме крови во время и сразу после операции. Было отмечено, что значения на время возросли и вернулись к норме в первый же день после вмешательства. Таким образом, повышенная концентрация циркулирующего АКТГ в зависимости от дозы активирует MC2R-опосредованные пост-рецепторные эффекты в коре надпочечников и является типичным клинически определяемым маркером ответа на стрессоры (рис.1). Надпочечник характеризуется замечательной способностью адаптироваться к острому или хроническому стрессу. Кроме непосредственного влияния на продукцию глюкокортикоидов, АКТГ также увеличивает долгосрочную стероидогенную способность клеток коры надпочечников, повышая активность белков, важных для стероидогенеза. Кроме того, в исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях в надпочечниках были отмечены структурные изменения, например, гиперваскуляризация уже и без того высоковаскуляризированных надпочечников, а также клеточная гипертрофия или гиперплазия их коры.

Эти изменения могут, в частности, объяснить повышенную сосудистую восприимчивость ткани этих желез в экстремальных условиях острого стресса, например, менингококкового сепсиса, который может вызвать надпочечниковое кровотечение и недостаточность. Кроме того, результаты исследований инъекционного введения кортикотропного-рилизинг гормона (КТРГ) крысам, показали, что активация ГГН-оси вызывает важные ультраструктурные изменения в клетках надпочечников, в том числе увеличение числа митохондрий, рост гладкого эндоплазматического ретикулума и филоподий, а также снижение числа липосом, которые запасают холестерол — материал для биосинтеза глюкокортикоидов. Кроме того, надпочечник имеет самую высокую антиоксидантную способность среди всех тканей в организме человека, которая, по-видимому, необходима для того, чтобы справиться с увеличением продукции свободных радикалов в процессе стероидогенеза, что иллюстрируется таким фактом: мутации в антиоксидантных защитных генах приводят к нехватке глюкокортикоидов у больных. В условиях хронического стресса продолжительная стимуляция надпочечников и развитие их гипертрофия в дальнейшем могут рассматриваться как адаптивный ответ, имеющий важное значение для дальнейшей выработки кортизола в соответствии с постоянной высокой потребностью в нем. Из этого следует, что причиной гиперплазии и узловой трансформации ткани коры надпочечников может являться хроническая гиперстимуляция коры надпочечников. В данном контексте интересно, что у пациентов с метаболическим синдромом, в частности проявляющимся воспалительными сосудистыми осложнениями, а также у пациентов, страдающих депрессией, обнаруживаются гиперпластические изменения надпочечников. У пациентов с метаболическим синдромом также чаще обнаруживаются узелки в ткани надпочечников или случайные находки в виде опухоли. В свою очередь, подобная гиперплазия коры надпочечников или появление аденомы с явно заметной или субклинической гиперпродукцией стероидов, особенно кортизола и альдостерона, может способствовать появлению симптомов и осложнений метаболического синдрома, диабета, ожирения и депрессии. По аналогии, стабильно высокие концентрации АКТГ и кортизола плазмы крови могут закономерно привести к гипертрофии или гиперплазии надпочечников и в других случаях устойчивого и сильного стресса, например, при длительном нахождении пациента в критическом состоянии.

Панель 1

При стрессе активация гипоталамуса приводит к увеличению высвобождения кортикотропного-рилизинг гормона (КТРГ). Посредством портальной системы гипофиза КТРГ попадает в его переднюю долю, где активирует секрецию адренокортикотропного гормона. Вследствие этого выброс АКТГ вызывает выработку кортизола в надпочечниках. АКТГ является основным регулятором продукции и выброса глюкокортикоидов надпочечниками; он стимулирует стероидогенез путем связывания со своим рецептором (меланокортин-2-рецептор) в мембране клеток коры надпочечника, который при активации стимулирует аденилатциклазу. Адренокортикотропный гормон повышает экспрессию своего собственного рецептора, опосредует высвобождение холестерина из липидных капель и увеличивает экспрессию генов, кодирующих белки, отвечающие за поглощение холестерина (например, ЛПНП-рецепторы и скавенджер-рецепторы класса B-1), и его синтез (с помощью 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы). АКТГ также усиливает экспрессию генов, кодирующих ключевые ферменты стероидогенеза, такие, как стероидогенный белок быстрой регуляции и цитохром Р450 — фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина.

Кроме активации секреции кортизола по механизму прямой связи, описанной выше, существует обратное ингибирование КТРГ и АКТГ кортизолом; таким образом кортизол регулирует собственный выброс. Торможение по принципу отрицательной обратной связи происходит на уровне гипофиза и гипоталамуса и включает в себя быстрые и медленные формы ингибирующих схем. В нормальном состоянии оба гормона, АКТГ и кортизол, высвобождаются характерным «пульсирующим» образом, в тесной зависимости друг от друга и согласно циркадному ритму их выработки. В норме  ранним утром и днем выявляются  некоторые межличностные различия, которые зависят от количества сна, любых изменений освещения, режима питания, а также физического и нервно-психического напряжения или болезней. В кровяном русле кортизол преимущественно транспортируется в связанном с кортизол-связывающим глобулином (КСГл) состоянии. Войти в клетку может только свободный кортизол. В специфических клетках кортизол может быть инактивирован до кортизона с помощью 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD)-2, а тот, наоборот, может активироваться до кортизола ферментом 11β-HSD1. Кортизол и кортизон в основном метаболизируются в печени с помощью 5-альфа редуктаз и 5β-редуктаз. Только кортизол может связываться с глюко- или минералокортикоидными рецепторами, расположенными в цитозоле многих клеток. После связывания с рецептором этот комплекс воздействует путем связывания с ДНК в ядре или посредством оказания не-геномных эффектов. Молекулярные механизмы специфической реакции разных клеток на глюкокортикоиды окончательно не ясны, но предполагается, что они обусловлены избирательной экспрессией разных изоформ рецепторов или работой корецепторных белков в роли коактиваторов или корепрессоров транскрипции.

Ответ ГГН-оси на критические состояния: активируется или нет?

Так как критическое состояние является ярким примером устойчивого и тяжелого физического стресса, можно было бы ожидать, что повышенные концентрации кортизола плазмы будут сопровождаться высокими концентрациями в плазме АКТГ, который и отвечает за увеличение выброса кортизола корой надпочечников. Тем не менее, об измерении концентрации АКТГ в плазме в критическом состоянии сообщалось всего в нескольких исследованиях. Большинство исследований говорят только об одномоментном измерении АКТГ, что дает ограниченную информацию в связи с меняющимся графиком и циркадным ритмом секреции этого гормона. Вермес и коллеги сообщили о ежедневных измерениях содержания АКТГ и кортизола в плазме крови, проводимых в течение первой недели критического состояния у пациентов с травмой или сепсисом. Отмеченное резкое повышение плазматических концентраций обоих гормонов сменяется резким падением АКТГ спустя 3 дня критического состояния, в то время как концентрация в плазме кортизола остается высокой. В последние 2 года в большинстве гетерогенных выборок пациентов в критическом состоянии, плазменные концентрации АКТГ всегда оказывались значительно ниже нормальных значений с первого дня поступления в реанимацию (ОРИТ), и оставались меньше нижнего предела нормы в течение первой недели критического состояния. Эта, так называемая АКТГ-кортизол-диссоциация в критическом состоянии, оказалась неожиданной в свете ожидаемой активации ГГН-оси в ответ на такой напряженный и устойчивый физический стресс. Остается неясным, что именно обеспечивает снижение концентрации АКТГ в условиях высокого уровня кортизола в плазме.

ИИнтересно, что  в небольшом исследовании, проведенном Полито и коллегами, сообщается о снижении концентрации АКТГ-мРНК в девяти человеческих гипофизах, полученных при аутопсии пациентов, умерших от септического шока, по сравнению с пациентами, скоропостижно скончавшимися от других заболеваний, в отсутствие компенсаторного повышения экспрессии КТРГ или вазопрессина в гипоталамусе. На экспериментальных моделях сепсиса было показано, что экспрессия гипофизарного АКТГ подавляется в большинстве случаев в хронических фазах критических состояний, которые могут быть вызваны с помощью окиси азота или подавлением орексина (также известного как гипокретин). Однако, если бы сепсис-индуцированное подавление экспрессии гипофизарного АКТГ было основным проявлением первичного повреждения органов вследствие шока, это закономерно вызывало бы аномально низкие концентрации кортизола плазмы, которые обычно не отмечаются у больных. Другим возможным объяснением этого может быть увеличение чувствительности коры надпочечников к АКТГ. Тем не менее, секреторный ответ клеток коры надпочечников на любую концентрацию в плазме эндогенного АКТГ во время тяжелой болезни нормален, а ответ на введение АКТГ извне часто бывает слабым, что было доказано с помощью теста, стимулирующего выброс данного гормона. Кроме того, недавнее исследование надпочечников человека показало, что АКТГ-зависимая сигнализация не изменяется в течение первой недели критического состояния, но резко снижается в более поздних фазах. Высокие концентрации в плазме кортизола и в то же время низкие — АКТГ, а впоследствии слабая экспрессия АКТГ-регулируемых генов коры надпочечников во время тяжелых заболеваний могут быть вызваны по механизму отрицательной обратной связи, в результате чего торможение происходит из-за повышения кортизола плазмы. Поддержание уровня кортизола при этом происходит АКТГ-независимыми путями.

Источник: журнал Lancet

Источник: журнал Lancet

Рисунок
Обзор эффектов АКТГ на надпочечники.

АКТГ связывается со своим рецептором MC2R, находящимся в клеточной мембране клеток надпочечников, который стимулирует аденилатциклазу и, тем самым, инициирует стероидогенез.
АКТГ повышает экспрессию своего собственного рецептора, и опосредует высвобождение холестерина из липидных капелек, в то же время увеличивается экспрессия генов, кодирующих белки поглощения холестерина (например, LDLR и SCARB1) и синтеза холестерина (через HMGCR).
АКТГ увеличивает экспрессию генов, кодирующих ключевые ферменты стероидогенеза, такие как STAR и CYP11A1. 5-10 –синими линиями представлены эффекты АКТГ.
АКТГ= адренокортикотропный гормон. LDLR=LDL-рецептор. MC2R=меланокортин-2- рецептор. SCARB1=макрофагальный рецептор класса В. cAMP=циклический АМФ. PKA=протеинкиназа А. Ацетил-КоА=ацетил-коэнзим А. HMGCR=3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза. STAR- стероидогенный острый регуляторный белок. CYP11A1- расщепляющий боковую цепь холестерина фермент семейства цитохромов P450.

Альтернативные активаторы коры надпочечников во время критических состояний

Диссоциация между уровнями плазменной концентрации АКТГ и кортизола в организме показывает, что в поддержании уровня кортизола могут играть роль АКТГ-независимые активаторы выработки кортизола надпочечников, такие как симпатоадреналовая система, иммунная система и адипокины. Надпочечники обеспечивают комплексную микросреду близких клеточных взаимодействий между двумя эндокринными системами ответа на стресс: симпато-адреномедуллярной системы и коры надпочечников. Кроме того, возможна непосредственная активация ГГН-оси посредством вегетативной нервной системы. Существует тесное взаимодействие между клетками коры надпочечников и тканевыми макрофагами, а также иммунными клетками крови и сосудистым руслом (рисунок 2). КТРГ может активировать симпато-адреномедуллярную систему благодаря своей способности предотвращать атрофию коры надпочечников у животных после гипофизэктомии. Хромаффинные клетки могут играть в этом ключевую роль, о чем свидетельствуют результаты исследования комбинированных культур клеток, в которых было показано, что добавление хромаффинных клеток к культуре клеткок коры надпочечников увеличивает высвобождение кортизола до десяти раз. И наоборот, введение глюкокортикоидов в надпочечник индуцирует экспрессию регуляторных ферментов синтеза катехоламинов, особенно фенилэтаноламин-N-метилтрансфераз, и стимулирует высвобождение катехоламинов из хромаффинных клеток. Экзогенное введение глюкокортикоидов может привести к атрофии надпочечников путем обратного торможения секреции АКТГ, что приводит к снижению концентрации кортизола внутри надпочечников, которая, в свою очередь, может привести к снижению выброса надпочечниками катехоламинов. Наличие этой отрицательной обратной связи подтверждается на примере пациентов, которым назначена ГК-терапия и которые при этом имеют болезнь Аддисона или врожденную гиперплазию надпочечников — у таких больных снижается уровень адреналина в крови. Адреномедуллярная дисфункция у этих пациентов коррелировала с сердечно-сосудистой недостаточностью и гипогликемией. Эта тесная функциональная взаимозависимость двух эндокринных систем надпочечников далее подтверждается в экспериментах in vivo на животных с нокаутными генами и специфическими дефектами одной из этих систем, а также в наблюдениях за пациентами с дефектами коры или мозгового вещества надпочечников, например, болезнью Аддисона или врожденной гиперплазией коры надпочечников. Результаты, полученные от пациентов с психическими заболеваниями, такими как депрессия (у этих больных наблюдаются высокие концентрации кортизола в крови), показали, что классические теории регуляции по механизмам прямой и обратной связи не могут быть применимы относительно гиперкортизолемии, и что при депрессии она возникает в результате альтернативных механизмов, базирующихся на нарушенной базальной гиперсекреции кортизола, которая, в свою очередь, скорее всего, обусловлена вегетативной симпатической активацией.

На животных моделях воспалительных заболеваний кишечника и вирусных инфекций было показано, что, иммунные медиаторы, такие как интерлейкин-6, и другие АКТГ-независимые иммуно-адреналовые связи приводят к хронической гиперстимуляции коры надпочечников в отсутствие повышенной секреции АКТГ гипофизом. Таким образом, во многих исследованиях на животных и людях были получены данные о так называемой диссоциации между уровнями АКТГ и кортизола как в условиях физиологической реакции на стресс, так и при патологии. Примеры таких условий — антенатальный и ранний постнатальный стресс, старение, воспаления и инфекции, психические расстройства, болезнь Альцгеймера, хронические болезни легких, переломы костей, алкоголизм, а также метаболические расстройства. Совсем недавно было обнаружено непосредственное взаимодействие между вирусными и бактериальными патогенами и клетками коры надпочечников, помимо уже известной прямой связи цитокинов и иммунных медиаторов с этим органом. Клетки коры надпочечников экспрессируют toll-подобные рецепторы, которые могут непосредственно реагировать на присутствие патогенов грамотрицательных или грамположительных бактерий. Тем не менее, данные, полученные при детальном анализе механизмов гипоталамо-эпифизарного и иммуннозависимого надпочечникового регулирования процесса системного воспаления на генетически модифицированных мышах, позволяют предположить, что первичная активация ГГН-оси в таких условиях, видимо, происходит с помощью иммунных клеток. Было показано, что именно сигналы с toll-подобных рецепторов иммунных клеток (а не клеток коры надпочечников) опосредуют липополисахарид-индуцированную стимуляцию надпочечников в ответ на воспаление и активацию ГГН-оси.

Наконец, высвобождаемые из жировой ткани адипокины, а также нейропептиды, секретируемые из эндотелиальных клеток медиаторы, в том числе и локальные морфогены (например, Shh и сигнальный путь WNT), также оказались причастны к АКТГ-независимой активации выброса кортизола корой надпочечников. Независимо от типа активатора функции во время угрожающих жизни критических состояний у пациентов, производство кортизола оказывается существенно увеличивается.

Источник: журнал Lancet

Источник: журнал Lancet

Рисунок 2
Современные представления о механизмах альтернативной активации ответа надпочечников на стресс в критическом состоянии.

В критическом состоянии (особенно если его причиной является сепсис) секреция кортизола надпочечниками регулируется про- и противовоспалительными цитокинами, вырабатываемыми иммунокомпетентными клетками. Посредством toll-подобных рецепторов бактериальные и вирусные токсины изменяют синтез гормонов гипофиза и надпочечников, чувствительность тканей к глюкокортикоидам и метаболизм кортизола на периферии – косвенно с помощью иммунной системы и напрямую благодаря своему влиянию на клетки коры надпочечников. Высвобождаемые из подкожных, висцеральных, пери- или интра-надпочечниковых адипоцитов адипокины: лептин, ИЛ-6, ФНО, — напрямую изменяют стероидогенез в надпочечниках. Также на функцию ГГН-оси влияют кровоток, факторы эндотелия, нейромедиаторы и нейропептиды. На рисунке представлены клетки гипофиза крысы, окрашенные на содержание АКТГ до (А) и после (В) стимуляции КТРГ. Толстыми стрелками изображена стандартная регуляция работы ГГН-оси. Тонкими стрелками обозначены АКТГ-независимые регуляторы. Воспроизведено из работы Bornstein, по разрешению New England Journal of Medicine. КТРГ – кортикотропный-рилизинг гормон. АКТГ – адренокортикотропный гормон. ФНО – фактор некроза опухоли. ИЛ-6 – интерлейкин 6. NO – оксид азота (II).

Выработка кортизола и обмен веществ во время тяжелого заболевания

Хотя традиционно считалось, что скорость продукции кортизола в критическом состоянии увеличивается для поддержания гиперкортизолемии, изучено это было совсем недавно. Боонен и его коллеги документально подтвердили, что скорость утренней продукции кортизола, измеренная с помощью введения стабильных изотопов, была лишь умеренно увеличена (менее чем в два раза) у пациентов в критическом состоянии с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и осталась без изменений у тяжелобольных без ССВО по сравнению с темпами выработки кортизола у здоровых участников эксперимента в контрольной группе (рисунок 3); такие результаты были отмечены даже в случаях, когда у всех тяжелобольных пациентов наблюдались повышенные концентрации общего и свободного кортизола плазмы крови. Эти результаты оказались полной неожиданностью. Техника введения стабильных изотопов также позволила количественно измерить клиренс кортизола плазмы, который был снижен до уровня ниже 50% от нормального у всех тяжелобольных пациентов, независимо от наличия воспаления. Впоследствии эти результаты были проверены еще в трех исследованиях. У пациентов в критическом состоянии измеряли период полувыведения и плазменный клиренс кортизола после болюсного введения 100 мг гидрокортизона. Были получены аналогичные результаты; клиренс кортизола плазмы не превысил 40% уровня, определенного у испытуемых в контрольной группе, а период его полураспада у пациентов в критическом состоянии оказался в среднем в пять раз выше. На основании исследований коэффициента выведения стероидов с мочой, кинетики в организме меченых атомов и оценки образцов биопсии печени участников эксперимента было выдвинуто предположение, что снижение скорости распада кортизола произошло за счет угнетения экспрессии и активности ферментов его метаболизма, преимущественно 5-альфа- и 5-бета-редуктаз печени, а также 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-2 (11β-HSD2) в почках. Важно отметить, что в исследовании Боонена и коллег снижение клиренса кортизола отмечалось у всех пациентов в критическом состоянии, независимо от типа и тяжести заболевания, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и прогноза. Эти данные свидетельствует о том, что выраженное подавление элиминации кортизола, наряду с продолжающейся нормальной или слегка повышенной его продукцией, может быть ключевым механизмом, который способствует увеличению кортизола плазмы в условиях устойчивого сильного стресса в критическом состоянии. Снижение выведения кортизола также было описано у пациентов с нервной анорексией, посттравматическим стрессовым расстройством и депрессией. Предполагается, что это может быть основным проявлением общей реакции организма на стресс.

Данные о равномерном изменении периода полувыведения кортизола и его плазменного клиренса во время тяжелых заболеваний позволили продолжить изучение уровней секреции АКТГ и кортизола, а также взаимосвязи между концентрациями АКТГ и секрецией кортизола. Серийные измерения плазменных концентраций проводили каждые 10 мин в течение 9 ч в ночное время у критических больных и у здоровых участников контрольной группы. Такие серии измерений можно преобразовать в профили гормональной секреции при помощи анализа деконволюции, который принимает во внимание время полувыведения гормона и позволяет определить уровень его переменной и постоянной (базальной) секреции. Следует отметить, что в двух исследованиях на тот момент уже исследовали последовательно взятые образцы крови на АКТГ и кортизол, чтобы оценить переменную секрецию во время операции и критических состояний, однако при этом не применили анализ деконволюции, а также пренебрегли тем фактом, что период полураспада кортизола во время тяжелой болезни гораздо выше обычного. Результаты исследования временных серий показали, что и ночной переменный уровень (с 21:00 до 06:00 ч) АКТГ и кортизола, и общий уровень их секреции сократились у пациентов в критическом состоянии, что связывают с сокращением объема выброса гормона, в то время как число таких выбросов оставалось неизменным. Дозозависимость между удельной концентрацией АКТГ и ответной секрецией кортизола сохранилась, что позволяет говорить о некорректности использования термина “АКТГ-кортизоловая диссоциация”. Действительно, секреция кортизола остается связаной с АКТГ в крови, и оба этих показателя снижались у пациентов в критическом состоянии, однако при этом уровни концентраций общего и свободного кортизола в плазме оставались высокими. Следовательно, после самой острой фазы тяжелого заболевания, высокие ночные концентрации кортизола в плазме, видимо, поддерживаются
преимущественно снижением его распада. Данный вывод подтверждается ростом значений энтропии в сериях повторных измерений АКТГ и кортизола, что говорит о нерегулярности секреции.

В целом, результаты исследования ночной секреции АКТГ и кортизола с анализом деконволюции и исследование с введением стабильных изотопов, в котором сообщалось, что секреция кортизола в течение дня не зависит от уровня АКТГ и превышает таковую у здоровых участников менее чем в два раза, демонстрируют, что общие суточные значения выработки кортизола могут не повышаться вовсе, либо повышаться незначительно в критическом состоянии (рисунок 3).

Источник: журнал Lancet

Источник: журнал Lancet

Рисунок 3
Продукция кортизола у пациентов в терминальном состоянии.
(А) Утренняя продукция кортизола, измеренная методом продолжительного внутривенного введения дейтерированной метки между 10:00 и 13:00, оказалась выше в группе 11 пациентов в терминальном состоянии, чем в контрольной группе, состоящей из 9 здоровых испытуемых.

(B) Ночная периодическая продукция кортизола, измеренная методом анализа деконволюции временного профиля серии образцов. Образцы забирались каждые 10 минут между 21:00 и 06:00 у 40 пациентов в терминальном состоянии и 8 здоровых испытуемых. Продукция кортизола понижена у пациентов в терминальном состоянии по сравнению с контрольной группой. Совместно эти данные позволяют предположить, что общий уровень продукции кортизола у пациентов в терминальном состоянии не отличается от уровня, наблюдаемого у здоровых испытуемых. На гистограммах отображены средние значения и стандартные ошибки среднего.

Влияние кортизола на тканевом уровне во время критических состояний

Рецепторы к кортизолу есть во многих тканях. В то же время, увеличение плазменной концентрации кортизола во время критического состояния не обязательно приведет к увеличению активации рецепторов к нему на тканевом уровне. В самом деле, 90% от общего кортизола крови связано с кортикостероид-связывающими глобулинами (КСГл). Таким образом, изменения связывания кортизола с КСГл могут повлиять на доступность свободного кортизола — формы, обеспечивающей биологические и клинические эффекты эндогенного гормона. В ранее опубликованных работах показано, что концентрации КСГл значительно снижаются у пациентов на ранних стадиях септического шока и политравмы. Снижение концентрации КСГл приводит к значительному увеличению концентрации свободного кортизола по сравнению с концентрацией общего кортизола. Это позволяет предположить, что КСГл играет важную роль в регуляции доступности кортизола тканям-мишеням во время сильного стресса или тяжелого заболевания. Кроме того, КСГл присутствует в плазме в двух формах: неизмененный КСГл и КСГл, расщепленный эластазой нейтрофилов (имеет низкое сродство к кортизолу). Расщепление КСГл эластазой нейтрофилов увеличивает концентрацию свободного кортизола в месте их скопления, что может обуславливать прицельно повышенную биодоступность кортизола в участках воспаления при критических состояниях. Кроме того, при повышении температуры тела до 42 °С концентрация свободного кортизола в крови увеличивается в три раза.

Свободный кортизол предлагают рассматривать как более достоверный, чем общая концентрация кортизола крови, параметр для оценки гиперкортизолемии в критическом состоянии, особенно у пациентов с системной инфекцией, так как концентрация свободного кортизола гораздо теснее коррелирует с тяжестью заболевания. Измерение концентрации кортизола в слюне было предложено в качестве возможной замены измерения свободного кортизола в крови у пациентов с септическим шоком. Однако существуют трудности для забора достаточно адекватного и чистого образца слюны: экспрессия фермента 11-бета-HSD2 слюнной железы обуславливает превращение кортизола в кортизон уже в ротовой полости, что ограничивает использование этого метода. Реальные значения любой из измеряемых в течение критического состояния форм кортизола крови необходимо оценивать с учетом экспрессии и сигнализации регулируемых рецепторов глюкокортикоидов (GR). Данные экспериментальных исследований животных и человека позволяют предположить, что альтернативный сплайсинг GR мРНК, экспрессия GR, их аффинитет и транслокация подвержены регулированию и в критическом состоянии могут изменяться от ткани к ткани. У детей в критическом состоянии при сепсисе или черепно-мозговой травме общая и цитоплазматическая концентрация GR в лейкоцитах снижена по сравнению с таковой у здоровых детей. Предполагается также, что резистентность к кортикостероидам в критическом состоянии может быть обусловлена повышением экспрессии GRβ — доминирующей негативной изоформы рецептора, и понижением экспрессии GRα (опосредованным микроРНК 124). Кроме того, определенную роль может играть снижение ядерной транслокации или наличие полиморфизмов со сниженной функциональностью. Тем не менее, экспрессия GR в различных тканях у пациентов в критическом состоянии требует дальнейшего изучения. Клиническая значимость этих клеточных изменений будет выяснена в дальнейшем.

Недостаточный ответ коры надпочечников на критическое состояние
Абсолютная надпочечниковая недостаточность

Так называемая абсолютная надпочечниковая недостаточность в критическом состоянии может возникать по двум причинам: из-за ранее установленной первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности (например, из-за аутоиммунной болезни Аддисона, опухоли гипофиза или травмы); или из-за ассоциированного с критическим состоянием приобретенного угнетения функции надпочечников. С целью предотвращения развития угрожающего жизни шока, пациентам, с любым из этих нарушений, необходимо предоставить соответствующие неотложные диагностику и лечение. Приобретенное угнетение функции надпочечников в критическом состоянии может иметь несколько причин. Оно может быть связано с кровоизлияниями в надпочечники, ишемией или апоптозом клеток их коры, а также с влиянием лекарств, которые препятствуют выработке кортизола. Кроме того, отмечаемая после острейшей фазы критического состояния супрессия секреции АКТГ может значительно влиять на целостность и функцию надпочечников у пациентов с тяжелым заболеванием, преимущественно в поздней фазе болезни, когда снижается влияние АКТГ на кору надпочечников. Кроме того, обнаруживается все больше доказательств, подчеркивающих важную роль циркадной секреции АКТГ в поддержании нормальной функции как клеток надпочечников, так и клеток тканей-мишеней, так как циркадный ритм предотвращает десенсибилизацию транскрипционного ответа. В критическом состоянии циркадная секреция обоих гормонов — АКТГ и кортизола — падает. Это сокращение может дополнительно способствовать снижению трофического влияния АКТГ на надпочечники и появлению тканеспецифической резистентности к кортизолу, однако данное предположение нуждается в дальнейшем исследовании. Равным образом, необходимо искать у больных, находящихся в ОРИТ, другие предрасполагающие к дисфункции надпочечников факторы. Растет число пациентов с возможными предрасполагающими нарушениями или имевших в анамнезе эпизоды использования лекарств, вызывающих субклиническую форму недостаточности коры надпочечников, что может оказаться клинически значимым в ходе тяжелого стресса в критическом состоянии. Например, среди стареющего населения повышается число лиц, которые для лечения постоянно получают какую-либо форму экзогенных глюкокортикоидов, что может привести к гипотрофии коры надпочечников. Кроме того, врожденные аномалии, аутоиммунные расстройства эндокринных желез, травмы, инфекционные заболевания, нарушения коагуляции, болезни печени, психические расстройства, прием определенных нестероидных противовоспалительных препаратов и зависимости должны быть рассмотрены как потенциальные предрасполагающие факторы надпочечниковой недостаточности у больных в критическом состоянии. Таким образом, клиницисты должны быть осведомлены об этих основополагающих условиях или расстройствах, а также предрасполагающих факторах, чтобы быстро идентифицировать пациентов в критических состояниях с риском развития опасной для жизни надпочечниковой недостаточности.

Относительная надпочечниковая недостаточность

В 1946 году Ганс Селье предположил, что в некоторых стрессовых ситуациях может возникнуть так называемая «усталость коры надпочечников». Для описания такого состояния во время тяжелой болезни, при котором концентрация кортизола плазмы, хоть и остается выше, чем у здоровых лиц, но все же недостаточно высока, чтобы справиться с уровнем стресса, вызванного болезнью был предложен специальный термин — “относительная надпочечниковая недостаточность”. Согласно этой концепции, надпочечники функционально не повреждены и максимально активизируются, но этого по-прежнему недостаточно,чтобы справиться с проблемой. В 2008 году был введен термин “кортикостероидной недостаточности, ассоциированной с тяжелым заболеванием”, чтобы обозначить относительную недостаточность надпочечников, которая может произойти при любом уровне активации ГГН-оси. Несмотря на большое количество публикаций на эту тему, принципиальное наличие данного расстройства и основные его механизмы все еще обсуждаются. Провоспалительные цитокины могут играть важную роль в этом явлении индуцируя резистентность тканей к АКТГ или конкурируя с гормоном на уровне рецепторов. Резистентность тканей-мишеней к кортизолу в критическом состоянии также можно объяснить снижением доставки глюкокортикоидов или уменьшением их действия за счет нарушения функции КСГл или изменений концентрации или сродства рецепторов к гормонам. Кроме того, нарушение кровоснабжения гипофиза может вызвать ишемию гипофиза слабой степени, которая сопровождается накоплением оксида азота или центральных нейропептидов, что приводит к снижению секреции АКТГ. Кроме того, поскольку каждая клетка надпочечников находится в непосредственном контакте с эндотелиальными клетками, кора надпочечников во время сильного стресса или сепсиса подвержена кровоизлияниям, что может привести к наступлению аддисоноподобного криза, а также скрытых изменений, которые могут привести к относительной недостаточности продукции кортизола. Наконец, определенную роль в снижении продукции кортизола могут играть различные нейропептиды, окислительный стресс, дефицит субстрата из-за низкого уровня циркулирующего холестерина, а также побочное действие некоторых препаратов.

Источник: журнал Lancet

Источник: журнал Lancet

Рисунок 4
Обзор регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у здоровых и в критическом состоянии. У здоровых, кортикотропный рилизинг-гормон контролирует пульсовой и базальный тонус высвобождения АКТГ и кортизола, выработка которых имеет суточную картину. Во время критического состояния, выброс АКТГ лишь кратковременно увеличивается в ходе острейшей фазы, после которой подавляется. Вне острейшей фазы критического состояния растет плазменная концентрация кортизола, что преимущественно приводит к снижению плазменного клиренса кортизола. Со временем низкие плазменные концентрации АКТГ могут негативно сказаться на структуре и функции коры надпочечников, способствуя таким образом увеличению риска надпочечниковой недостаточности, которая была отмечена у пациентов длительно пребывавших в критическом состоянии. Сплошные линии отображают доказанную регуляцию. Пунктирные линии изображают регуляцию, которая до сих пор остается предположительной и нуждается в дополнительных исследованиях. Вопросительные знаки символизируют неизвестную часть пути. АКТГ — адренокортикотропный гормон, CRH (?) — кортикотропный-рилизинг гормон, ГГН — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый. NO — оксид азота. 11β-HSD2=11β-гидроксистероид дегидрогеназа. ↑=повышенный. ↓=низкий. ↓↓=очень низкий. =/↓/↑=может быть нормальным, низким или повышенным
Диагностические критерии

Ввиду продолжающейся полемики о природе лежащих в основе относительной надпочечниковой недостаточности механизмов, соответствующие диагностические критерии и лечение еще не согласованы. Предлагаемые критерии основываются на результатах ориентировочного исследования Аннана и коллег, которые определили увеличение уровня плазматического кортизола менее чем на 9 мкг/дл в ответ на инъекцию 250 мкг АКТГ, а также исходно высокие концентрации кортизола (> 34 мкг/дл), как наиболее достоверные в отношении выявления пациентов с высоким риском летального исхода. Однако с тех пор относительная надпочечниковая недостаточность в критических состояниях диагностировалась при понижении выброса кортизола в ответ на экзогенное введение АКТГ независимо от исходной концентрации кортизола. Тем не менее, некоторым исследователям не удалось воспроизвести оригинальное исследование Аннана. Таким образом, единого мнения о том, как диагностировать недостаточность надпочечников в ОРИТ, не существует. АКТГ-независимые стимуляторы выброса кортизола и изменение его выведения могут объяснить сниженный выброс в ответ на инъекции АКТГ, но не возникновение надпочечниковой недостаточности, поскольку уровень плазматического (свободного) кортизола в несколько раз превышает обычные концентрации. Эта теория согласуется с клиническими рекомендациями на данную тему, разработанными в 2008 году, которые больше не рекомендуют использовать АКТГ-тест для контроля терапии гидрокортизоном. Кроме того, при дозе 250 мкг АКТГ накапливается в супрафизиологических концентрациях и, следовательно, может преодолеть любую резистентность. В качестве альтернативы была предложена стимулирующая доза 1 мкг, однако она не была широко изучена у пациентов в критическом состоянии, а результаты оказались противоречивыми. Концентрация общего кортизола в крови в любой момент времени при тяжелом заболевании менее 10 мкг/дл была предложена в качестве диагностического критерия кортикостероидной недостаточности, ассоциированной с критическим состоянием. В то же время, общая концентрация кортизола плазмы является суммарным результатом продукции и секреции его надпочечниками, а также распределения, связывания и элиминации кортизола. Кроме того, из-за неравномерного выделения кортизола в течение дня, всего одно измерение его общей концентрации не позволяет судить об адекватности производства надпочечниками гормона в ответ на критические состояния. Общая концентрация кортизола в плазме дает неполное представление о глюкокортикоидной сигнализации. Все это вместе и с учетом всех изменений, которые происходят во время тяжелых заболеваний и могут быть как приспособительными, так и неадекватными, позволяет сделать вывод о том, что на основании любого из этих тестов трудно сделать заключение об адекватности доступности кортизола во время болезни.

Осложнения терапии

Пациенты с установленным диагнозом первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности, а также больные, получавшие постоянную системную терапию глюкокортикоидами еще до возникновения тяжелого заболевания, должны находиться под дополнительным прикрытием этими гормонами, чтобы справиться с критическим состоянием. В настоящее время такие пациенты в ОРИТ получают достаточно высокие дозы глюкокортикоидов на основании предположения, что производство кортизола во время критического состояния увеличивается в несколько раз. Однако, это предположение может быть не совсем верным. Существующая схема лечения включает болюсное введение 100 мг гидрокортизона, а затем 50-100 мг каждые 6 ч в первый день лечения, затем 50 мг каждые 6 ч на второй день, и 25 мг каждые 6 ч на третий день, сводя дозу к поддерживающей на четвертые-пятые сутки. Эти дозировки могут оказаться слишком высокими, особенно в свете обнаруженного снижения выведения кортизола в критическом состоянии. Все еще не установлено, нужно ли проводить заместительную терапию относительной надпочечниковой недостаточности введением глюкокортикоидов, и, если нужно, то в каких дозах. На практике, некоторые реаниматологи могут использовать гидрокортизон у пациентов с сепсисом, которые неадекватно реагируют на вазопрессоры, восполнение ОЦК, или и то, и другое вместе. Тем не менее, выводы систематического обзора шести рандомизированных контролируемых исследований высокого качества (опубликованого в 2012 году) показали, что терапия кортизолом не снижает смертность от тяжелого сепсиса. Такой вывод был сделан в основном потому, что в двух крупнейших исследованиях были получены противоположные результаты. В данный момент идет подбор пациентов в другое качественное исследование (NCT01448109), в котором авторы хотят выяснить влияние лечения 200 мг гидрокортизона в сутки в течение максимум 7 дней у 3800 пациентов на 90-дневную выживаемость. Тем не менее, теперь известно, что выработка кортизола повышается в лучшем случае лишь незначительно у пациентов в критическом состоянии с хорошо функционирующей ГГН-осью. В то же время его выведение у таких больных существенно снижено; поэтому, терапевтические дозы в 200 мг гидрокортизона, использованные в этих исследованиях, возможно, были слишком высоки и могли вызвать побочные эффекты, которые перечеркивали бы любые потенциальные выгоды. Таким образом, в будущих исследованиях необходимо изучить вопрос о том, могут ли меньшие дозы кортизола увеличить его плазменную концентрацию до достаточного уровня при минимизации негативных последствий чрезмерного введения. В этих исследованиях можно сконцентрировать внимание на дозе 60 мг гидрокортизона, которая эквивалентна примерно двойной нормальной ежедневной продукции кортизола, измеренной с помощью стабильных изотопов. Кроме того, нынешнее понимание того, что период полувыведения кортизола в критическом состоянии значительно увеличивается по сравнению с нормой, также имеет последствия для лечения больных в ОРИТ с иными показаниями для назначения стероидов. Как правило, рекомендуется максимально возможное снижение дозы при первой возможности для ограничения негативных последствий чрезмерного количества глюкокортикоидов во время тяжелой болезни.

Будущие исследования

Очевидно, что для разработки диагностических методик и оптимальной заместительной терапии необходимы дальнейшие исследования, основанные на новейших данных. Влияние эндогенно или ятрогенно индуцированных стабильно высоких концентраций кортизола (на уровне функционирования гипоталамуса, гипофиза и коры головного мозга), как в отношении острого бреда, так и долгосрочных последствий критических состояний, требует дальнейшего изучения. Кроме того, реакция ГГН-оси на сепсис и воспаление должна быть изучена на соответствующих доклинических моделях, чтобы понять тканеспецифичное разделение ролей иммунной системы, сосудистого русла и эндокринной клетки. Высокий приоритет должна иметь задача идентификации основных механизмов снижения экспрессии и активности кортизол-метаболизирующих ферментов печени и почек.

Выводы

Новые данные свидетельствуют о том, что спустя несколько часов после начала критического состояния активация ГГН-оси уже не является основным фактором, обеспечивающим необходимое увеличение продукции кортизола (рис 4; панель 2). Немотря на то, что АКТГ-независимые факторы выброса кортизола могут влиять на состояние, основное увеличение его концентрации во время тяжелой болезни, видимо, определяется не его продукцией. Наиболее существенный вклад в увеличение доступности кортизола вносит подавление его метаболизма во время критических состояний. Повышение кортизола плазмы за счет сниженного выведения сравнимо с состоянием в время терапии высокими дозами экзогенного гидрокортизона. В обоих этих случаях, подавляется эндогенная сигнализация АКТГ, что может объяснить снижение кортизолового ответа на экзогенный АКТГ. Таким образом, снижение реакции на АКТГ не обязательно свидетельствует о появлении нуждающейся в лечении надпочечниковой недостаточности (относительной), до тех пор, пока концентрации плазматического кортизола (свободного) остаются в несколько раз выше, чем у здоровых людей. Снижение элиминации кортизола также необходимо учитывать для адекватной коррекции дозы кортизола, вводимой по любым показаниям во время критического состояния. Наконец, необходимы хорошо обоснованные исследования, чтобы точнее определить пациентов с надпочечниковой недостаточностью, ассоциированной с тяжелым состоянием, и подобрать оптимальное лечение этого расстройства.

Панель 2: Ключевые моменты
  • Основную роль в увеличении доступности кортизола во время критического состояния играет не АКТГ-индуцированная гиперкортизолемия, а активация нескольких АКТГ-независимых регуляторов уровня кортизола

 

  • Количество кортизола, продуцируемого во время критических состояний, оказалось гораздо меньшим, чем предполагалось ранее: уровень кортизола зачастую не превышает нормы или, в лучшем случае, превышает ее не более чем в два раза по сравнению со здоровыми испытуемыми

 

  • Выведение кортизола в критическом состоянии незамедлительно и значительно подавляется, что опосредовано снижением экспрессии и активности ферментов его метаболизма в печени и почках; это изменение фармакокинетики влияет на дозировку при кортикостероидной терапии во время критических состояний

 

  • Повышенный уровень кортизола в плазме, обусловленный ухудшением его выведения, подавляет концентрации в плазме АКТГ посредством отрицательной обратной связи; такое низкое содержание АКТГ в плазме может сохраняться в течение нескольких недель у пациентов в ОРИТ и связано с аномальной структурой надпочечников, нарушениями АКТГ-сигнализации в их коре, а также снижением экспрессии ключевых ферментов стероидогенеза

 

  • Снижение корковой АКТГ-сигнализации может обуславливать пониженную выработку кортизола надпочечниками и объяснить уменьшенный кортизоловый ответ на введение АКТГ; однако при наличии повышенного уровня кортизола плазмы и подавления его выведения снижение реакции на экзогенный АКТГ может быть адаптивным. При нормальной или низкой концентрации плазматического кортизола во время длительных тяжелых состояний, ослабленный ответ кортизола на АКТГ может свидетельствовать о надпочечниковой недостаточности и, возможно, нуждается в терапии.

 

  • Для разработки методов достоверной идентификации пациентов с неадекватным ответом ГГН-оси и оптимальных методов лечения таких пациентов необходимо провести качественные доклинические и клинические исследования.
Стратегия поиска и критерии отбора
Мы искали информацию по базам данных PubMed, используя термины «ГГН-ось», «надпочечники», «АКТГ», и «кортизол» в сочетании с «критическое состояние», «сепсис», или «травма». Из них выбрали отчеты, опубликованные между 1 января 2009 года и 31 декабря 2014 года. Однако, поскольку последние отчеты сокрушают классический догмат, мы также сделали более обширный поиск ранней научно-методической литературы, потому что нужно ориентир документы должны были быть рассмотрены, но оказались опубликованы до заданного нами поиском отрезка времени. Таким образом, мы сосредоточились на основах. Исследования на людях были предпочтительнее таковых проведенных на животных; мы включили последние только для того, чтобы подтвердить наблюдения за людьми или предположить результаты будущих экспериментов. Мы оценили библиографические списки статей, отобранных в процессе поиска, для селекции других докладов, когда это станет актуальным. Обзорные статьи и главы из книг приводятся для того, чтобы дать читателю более подробную информацию, чем содержащуюся в данной серии статей.

Оригинал статьи

Перевод текста: Даня Ряскина

Перевод рисунков:  Даня Ряскина, Даша Конкина, Елена Лисицына, Михаил Гусев

Редакция: Азат Муртазин, Даша Конкина, Лилит Мармеладова, Полина Тиканова, Deepest Dephts, Test Page, Елена Лисицына

About The Author
editor