Терапия
0

Опиоиды: Les Fleurs du mal

by editorНоябрь 19, 2015
Есть вещи и похуже морфия, но лучше нетМихаил Булгаков

Вспомните своё серое детство в 90х – эти обшарпанные стены панельных домов, грязные подъезды, треш в телевизоре, социальная катастрофа. Вспомните, как вы шли из школы, где на вас кричала престарелая учительница с комплексом наполеона, по грязным задворкам. Вспомните, как весело хрустели под ногами пластиковые шприцы. Для вас они были угрозой, символом опасности и социального дна. Однако, для кого-нибудь другого, содержимое шприца было единственным выходом из русской сансары безысходности. Подумать только, кому-то для того, что бы вырваться отсюда, нужно было лишь подогреть в ложке грязный разбодяженный героин, набрать его через ватку, прицелиться в вену… и вот оно! Крещендо! Фанфары! Ангел вострубил твоё избавление от нашей действительности!

Правда это продолжалось не долго – кто-то пытался соскочить, кто-то обносил свой дом, пытаясь накормить свою растущую толерантность к опиоидам и летящий в небеса порог действующей дозировки, а кто-то, счастливчик, умер от передозировки на пике эйфории. Вырвавшись из беспросветной русской смерти в смерть истинную.

Однако, не стоит думать, что человечество нашло в опиоидах выход из серой действительности лишь вчера. Ещё наши предки вовсю пользовались плодами Papaver somniferum для облегчения болей – маковые коробочки были найдены на стоянках древних людей. В античности мак боготворили, он начал широко использоваться в медицине, о нём писали Гиппократ и Авиценна. На территории Бактрийского царства и Малой Азии процветало культивирование опийного мака. Применялся мак не только в чистом виде, но и в виде опия – засушенного млечного сока плодовых коробочек.

Надрезанный плод мака – хорошо видна выступившая капля сока

Надрезанный плод мака – хорошо видна выступившая капля сока

Что интересно – применение мака и продуктов его переработки практически сошло на нет во времена тёмного средневековья. С наступлением нового времени, интерес к маку вернулся, однако он пришёл не один. Именно на 17й век приходятся первые зафиксированные случаи рекреационного использования опия и, что неудивительно, случаев наркозависимости. Первыми подсели китайцы – у них получила распространение практика курения опия-сырца. Китай сидел на опиуме до самого конца 19го века, что привело к практически полному разрушению государственности и фактическому введению внешнего колониального управления. Неудивительно, что в современном Китае, сделавшем выводы из событий прошлого, за преступления связанные с наркоторговлей полагается высшая мера наказания.

Китайский наркопритон. Около 1880г.

Китайский наркопритон. Около 1880г.

Чуть лучше дела обстояли в Европе, где не было повальной наркозависимости, и применение опиоидов было ограничено медициной. Тут стоит сделать оговорку, что бы было понятно, о чём пойдёт речь дальше: опиоиды – это вещества любой химической структуры, имеющие сродство к опиоидным рецепторам, а опиаты – подкласс опиоидов, имеющий по своей структуре сходство с морфином и имеющих натуральное происхождение. Также иногда выделяют такой класс соединений как морфинаны – они тоже сходны по своей структуре с морфином, однако в отличие от опиоидов они могут быть синтетического и полусинтетического происхождения.

Научная история опиоидов началась в 1804 году, когда Фридрих Сертюрнер смог выделить морфин из опия-сырца. Чистый морфин был введён в широкую клиническую практику уже в 1817 году. Что характерно, показания к применению морфина одно время были такими же, как и у кокаина – им даже пытались лечить алкогольную зависимость! Через некоторое время после открытия, методика выделения морфина была переработана под промышленный вариант специалистами компании Мерк. Морфин их производства поставлялся в США, где с удовольствием использовался солдатами во время гражданской войны, причём вне зависимости от того, было ли ранение или нет. Итог – вторая, после Китая, эпидемия наркозависимости. Число жертв исчислялось десятками и сотнями тысяч человек. Но прогресс не стоял на месте, желание людей употреблять и не бояться двигало науку вперёд – в 1874 году Алдер Райт (а не Фридрих Байер, как думают многие) синтезировал диацетилморфин. Благодаря своим фармакокинетическим свойствам он лучше проникал через ГЭБ, что обуславливало быстрое начало действия. Диацетилморфин, в отличие от простого морфина, вызывал большую эйфорию, что и дало предпосылку к выбору его официального торгового названия – в 1895 году компания Байер официально зарегистрировала торговую марку «Героин». И жить стало лучше, жить стало веселее!

Морфин. Первый выделенный опиоид, который является эталоном в фармакологии опиоидных рецепторов

Морфин. Первый выделенный опиоид, который является эталоном в фармакологии опиоидных рецепторов

Героин, он же диацетилморфин. Первый полусинтетический опиоид значительная статья доходов бюджета Афганистана

Героин, он же диацетилморфин. Первый полусинтетический опиоид значительная статья доходов бюджета Афганистана

Но не долго. Не смотря на то, что первое время считалось, что героин имеет более низкий аддиктивный потенциал (т.е. способность вызывать стойкую физическую или психическую зависимость), это оказалось немного неправдой. Реклама героина в качестве «безвредной замены морфину» и средства для лечения кашля дала катастрофический результат – количество наркозависимых начало расти ещё большими темпами, чем во времена использования в клинической практики самого морфина.

Реакция общества и государства не заставила себя ждать – уже в 1920х в большинстве стран мира были введены те или иные меры контроля опиоидных анальгетиков и иных продуктов переработки опийного мака.

В 30е года 20го века наметилась нехватка натурального сырья – в том числе и благодаря действиям одного австрийского художника-пейзажиста. Но умные немецкие химики и здесь нашли выход – в 1937 году, когда СССР корчился от боли и коммунизма, в Германии был синтезирован петидин. Первый полностью синтетический опиоидный анальгетик.  Хотя на счёт даты его синтеза ходит несколько версий – по некоторым данным он был впервые открыт ещё в 1932 году, однако немецкое правительство решило засекретить столь важный препарат, т.к. многие страны всё ещё зависели от поставок именно растительного макового сырья.

Так что же представляют собой опиоиды с точки зрения фармакологии? Очевидно, как следует из названия, они являются лигандами опиоидных рецепторов. Данные рецепторы находятся не только в ЦНС, но и в периферических отделах нервной системы. Изначально, предположение о существовании специфических рецепторов, связывающих опиоиды, было сделано лишь в 60х годах, на основе наблюдения за фармакологическим антагонизмом морфина и налоксона – вещества сходного строения, но вызывающие диаметрально противоположные физиологические эффекты. Очевидно, что они «конкурируют» за определённые белки-рецепторы на клеточной мембране. Сами же рецепторы были открыты благодаря полусинтетическим опиоидам морфинановой структуры, в которые был введён тритий – тяжёлый радиоактивный изотоп водорода. Чуть позже были получены подтверждения существования опиоидных рецепторов нескольких типов, однако сами белки в чистом виде были получены в очищенном виде лишь в начале 80х годов. Одно время к ним относили и сигма-рецепторы, которые, чуть позже, были выделены в отдельный класс.

Краткая таблица о мю, дельта, каппа и ноцицептивных рецепторах.

Тип рецептора Расположение Функции и физиологические эффекты (при активации или блокировании)
Мю-опиоидный рецептор (MOP) Мозг – кора больших полушарий (3 и 4 слои), таламус, стриосомы, околоводопроводное серое вещество, вентромедиальное ядро спинного мозга

 

Спинной мозг – студенистое вещество

 

Периферические чувствительные нервные окончания

 

ЖКТ

 

Мю-1 – Анальгезия, играет также роль в формировании физической зависимости и патогенезе синдрома отмены
Мю-2 – Угнетение дыхательного центра, миоз, эйфория, уменьшение перистальтики ЖКТ, также играет роль в механизмах формирования зависимости
Мю-3 – Снижение тонуса сосудов, вазодилатация
Каппа-опиоидный рецептор (KOP) Мозг – гипоталамус, околоводопроводное серое вещество, ограда (она же – клауструм)

 

Спинной мозг – студенистое вещество

 

Периферические чувствительные нервные окончания

 

Анальгезия, купирование судорог, диссоциативные и галлюцинаторные эффекты, регуляция диуреза, дисфория, депрессия, миоз, седация, также имеются данные о роли агонистов каппа-опиоидных рецепторов в качестве нейропротективных агентов
Дельта-опиоидный рецептор (DOP) Мозг – ядро моста, миндалевидное тело, зрительный бугор, глубокие слои коры

 

Периферические чувствительные нервные окончания

Анальгезия, антидепрессивные эффекты, индукция судорог, играет роль в развитии физической зависимости, также имеются данные о том, что дельта-опиоидные рецепторы регулируют уровень угнетения дыхательного центра при активации Мю-2 рецепторов
Ноцицептиновый рецептор (NOP) Мозг – кора, миндалевидное тело, гиппокамп, гипоталамус, поводок, перегородочные ядра

Спинной мозг

Регулирует процессы развития физической зависимости и толерантности к агонистам мю-рецепторов. Также участвует в механизмах формирования тревожных расстройств, депрессии. Регулирует аппетит.

Вроде бы всё понятно – колем млекопитающему морфин и млекопитающее, в зависимости от дозы, либо радуется и потом мучается запорами, либо радуется и умирает от угнетение дыхательного центра.

Однако, было бы глупо предполагать, что всё настолько просто. Ведь у человека также присутствуют и эндогенные лиганды опиоидных рецепторов – опиоидные пептиды. Кстати, на счёт них долгое время существовало ложное убеждение, будто бы именно они ответственны за ощущение головокружения и лёгкости после спортивных тренировок и «эйфорию бегуна» — данный миф настолько укоренился в медицинской литературе, что для его вытравливания пришлось проводить дополнительные исследования. Суть такова – три контрольных группы подопытных заставили выполнять физические упражнения. Первой не давали ничего, второй – налоксон, третьей – блокаторы каннабиноидных рецепторов. В итоге, типичные «послетренировочные» ощущения присутствовали у всех групп, кроме третьей. Что показало отсутствие роли эндогенных опиатов в «эйфории бегуна» и, наоборот, присутствие роли эндоканнабиноидной системы в данном случае.

Опиоидные пептиды могут присутствовать в продуктах животного происхождения, например казоморфин, обнаруженный в коровьем молоке. Однако они не играют значительной физиологической роли. Среди эндогенных опиоидных пептидов выделяют несколько семейств, которые кодируются гомологичными генами. К таким семействам относят:

  • Продукты метаболизма ПОМК (проопиомеланокортина) – к ним относят пептиды семейства эндорфинов.
  • Энкефалины
  • Динорфины – в основном являются лигандами каппа-опиодных рецепторов.
  • Ноцицептины
  • Продукты метаболизма проэнкефалина
  • Эндоморфины
  • Также существуют пептиды, которые не только играют роль в прямом воздействии на опиоидные рецепторы, сколько тормозят распад остальных эндогенных агонистов, путём ингибирования энкефалиназы
  • Геморфины – удивительный класс пептидов с опиоидной активностью. Удивителен он тем, что происходит не путём метаболизма каких-либо нейротропных белков-предшественников, а из бета-цепи гемоглобина. Существуют данные, что они играют роль в регуляции кровяного давления.

Пока одни учёные биохимии углублялись во внутренние механизмы, влияющие на работу опиоидных рецепторов, другие синтезировали всё более и более сильные их лиганды. Они открыли ящик пандоры. В  60х годах в Бельгии, потомственный аристократ, барон Пауль Янссен, синтезировал фентанил.

Фентанил. С него начался сонный ад

Фентанил. С него начался сонный ад

Сам по себе фентанил был лишь в 100 раз более сильным, чем морфин. Почему «лишь»? Потому что существуют соединения, превосходящие эталон, морфин, в тысячи раз. Однако фентанил оказался новой вехой в развитии фармакологии опиоидов – именно от него берёт своё начало сам класс фентанилов – сверхпотентных опиоидов с дозировками, насчитывающими несколько десятков микрограмм. Фентанилы, синтезированные в дальнейшем, получили настолько высокую активность, что медицинское применение решено было ограничить суфентанилом. Который всего лишь в тысячу раз активней морфина и имеет действующую эквивалентную дозировку (т.е. дозу, равную по силе воздействия 10мг морфина)  в 10-20мкг. Класс фентанилов венчает карфентанил, который активнее эталона в 10-100 тысяч раз, и имеет эквивалентную дозировку в 0,1-1мкг.

Carfentanil.svg.png

Карфентанил. На нём сонный ад заканчивается, и начинается бездна

Эта дозировка настолько мала, даже случайно впитанная кожей частица, меньше пылинки, может убить взрослого человека. Handle with care.

Конечно же, по слухам, фентанилы не были обделены вниманием военных – именно смесь ремифентанила и ещё одного производного этого ряда, по некоторым данным, была распылена антитеррористическими подразделениями во время освобождения заложников из «Норд-Оста». Англоязычные источники называют эту смесь Kolokol-1.

Данный текст хочется завершить на позитивной ноте. Дети! Никогда не пробуйте опиоиды без прямых на то медицинских показаний! Иначе вы закончите как Берроуз – убьёте свою жену, уедите в страны Африки, начнёте практиковать извращённые гомосексуальные контакты с накаченными неграми и, что самое страшное, начнёте писать книги с описанием ваших грязных и извращённых оргий.

Не пробуйте, не начинайте – попа болеть будет. (после запора, вызванного угнетением моторики ЖКТ), а потом все будет очень плохо.

Источники

Fundamentals of Psychopharmacology, Brian E. Leonard

Psychopharmacology: An Introduction, René Spiegel

Внутривенный наркоз и антинаркотики, Костюченко А.Л.

Злоупотребление опиоидами и опиоидная зависимость, Сиволап Ю.П., Савченков В.А.

 

About The Author
editor